Braća izvode zabranjenu alkemijsku tehniku ljudske transmutacije u pokušaju da je uskrsnu kad Trisha umre od kuge. Kao rezultat, transmutacija se obrušava i u zakonu s jednakom razmjenom uništavaju se lijeva noga i cijelo Alphonseovo tijelo Edwarda. Edward gubi desnu ruku da spasi Alphonseovu dušu, vežući je s pečatom krvi u oklopno odijelo. Roy Mustang poziva Edwarda da postane metoda za obnavljanje Alphonseova tijela koju će istraživati državni alkemičar. Edward trijumfira, postajući ime prema protetskim udovima, Fullmetal Alchemist.
Tri godine kasnije, Elrics traži legendarni Filozofski kamen kako bi ostvario svoje ciljeve. Marcoh šalje svoje bilješke kako bi ih oni pronašli, no oni saznaju da su bitni čimbenici da zaista Kamen čine ljudske žrtve. Prijatelj Mustanga, Maes Hughes, nastavlja s istraživanjem, ali je ubijen s prikrivenom Zavišću zbog pronalaska strategija Homunculija.
Vidjevši se s Izumi, Elrics saznaje da je ljudsku transmutaciju počinila na svom mrtvorođenom djetetu. Nevaljali homunculus Pohlepa zarobio je Alphonsea, ali spasio ga je Amestrisov predsjednik King Bradley, za koji je pokazano da funkcionira kao homunculus Wrath. Pohlepa se na taj način istopi i ponovno apsorbira unutar začetnika Oca Homunculija. Winry i Elrics vraćaju se u Central City kako bi otišli s Hughesom, ali saznaju za njegovu smrt. Poručnica Maria Ross optužena je za Hughesovo ubojstvo, no Mustang ga je očito ubio. Ipak, Edward saznaje da je Rossov odlazak organiziran kako bi je Mustang mogao prokrijumčariti iz Sjedinjenih Država u Xing, uz pomoć Xingeškog princa Ling Yaoa. Edwarda je ponovno okupio s Hohenheimom, ali ga prezire zbog dugog izbivanja iz boravka.
Kako narativ napreduje, protagonisti se neprestano susreću sa Homunculijima. Mustang ubija požudu; Mustang i Ling zarobljavaju proždrljivost, no on na kraju konzumira Envy u svoju nulu i Edwarda, Ling-ov trbuh. Proždrljivost odvodi Alphonsea da upozna oca, ali Ling se okreće desno u homunculusa, konkretno najnovijeg avatara Greeda, kada ostali pobjegnu iz trbuha Gluttonyja. Elricsi su pušteni da nastave svoju potragu pod uvjetom da im se otac ne suprotstavi.
Locirajući podzemni tunel ispod Briggsa, general Olivier Armstrong pronalazi Oca i Elricse stvara nacionalnu transmutacijsku skupinu i namjerava dati svoje građane kako bi se mogao popeti do božanstva. Pohlepa se oporavlja izdaje oca i njegova prethodna sjećanja, udružujući se s afterom i Edwardom, himera-sluškinjama Kimblee Hohenheim. Hohenheim svojim sinovima pojedinačno otkriva da nije smrtnik, kojeg je otac pretvorio u živi Filozofski kamen prije četiri stotine godina.
Dan obećanja stiže i otac se priprema započeti svoju strategiju imajući pomrčinu i one koji su pokušali ljudsku transmutaciju kao svoje ključne žrtve. Razni protagonisti sukobljavaju se s očevim pokornicima, dok svi Homunkuli istječu. Nakon prisilnog Mustanga, kao i Elricsa, Izumi, Hohenheim se prikupljaju jer uzroci koje tata aktivira nacionalnu transmutaciju. Ipak, Scar i Hohenheim aktiviraju Amestrijce kako bi ih spasili protumjerama. Otac upropaštava pohlepu, iako je tata suočen iznad zemlje gdje se protagonisti bore protiv njega da sruši svoj Filozofski kamen.
Alphonse, čiji je oklop gotovo uništen kroz posljednji sukob protiv Oca, daje svoj duh da povrati desnu ruku, a on zauzvrat uništava Očev kamen, vraćajući ga na eterična Vrata istine Edwarda. Edward gubi moć alkemije da bi oporavio dušu i Alphonseovo tijelo. Hohenheim ugleda grob u kojem umire smješkajući se Trishi.
